李斯特菌的分子致病机制研究进展

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近日,《自然—通讯》杂志在线发表了扬州大学教授焦新安团队与德国吉森大学等单位协作者完成的最新研究成果。大伙发现了新现超强毒力单核细胞增生李斯特菌及其构成的HSL-II谱系的遗传进化规律,揭示了李斯特菌的分子致病机制,研究成果为李斯特菌病的预防和控制提供了重要理论措施 。

单核细胞增生李斯特菌是重要的人兽共患病原菌,对畜禽养殖业危害严重,亦可引起公共卫生问题图片图片。该研究团队从暴发李斯特菌病的羊体中发现了单核细胞增生李斯特菌高毒力菌株,那先 菌株构成了新遗传进化亚谱系HSL-Ⅱ,在小鼠脏器中定植的能力比已知的超强毒力菌株高出240-300倍。

论文同时通讯作者、扬州大学教授殷月兰介绍,通过比较基因组学分析发现,HSL-Ⅱ菌株同时携所含单核细胞增生李斯特菌毒力岛1(LIPI-1)和伊氏李斯特菌毒力岛2(LIPI-2)的基因簇,明确了LIPI-2中编码鞘磷脂酶的smcL基因对其在宿主肠道中的定植发挥重要作用。进一步研究发现,HSL-Ⅱ菌株具有独有的半乳糖修饰的壁磷壁酸,赋予该李斯特菌新的血清型4h的表型型态,能显著增强菌株对宿主的侵袭致病能力。

论文通讯作者焦新安告诉《中国科学报》,李斯特菌属有5个致病种自然重组后新现的HSL-II菌株具有独特的遗传进化和表型型态,传统的生化鉴定以及国际上通用的血清型鉴定法律措施 均可不能否 对其进行有效鉴别。对HSL-Ⅱ菌株遗传进化及其分子致病机制的揭示,为李斯特菌快速鉴定法律措施 的建立、诊断试剂的研制以及疫苗的研发奠定了重要基础。

该研究得到国家自然科学基金和国家重点研发计划等项目资助。

营养与健康所发现李斯特菌劫持巨噬细胞线粒体自噬新机制

2月25日,国际学术期刊《自然-免疫学》(Nature Immunology)在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所钱友存课题组的最新研究成果“Listeria hijacks host mitophagy through a novelmitophagy receptor to evade killing”。该研究发现单增李斯特菌通过诱导巨噬细胞存在线粒体自噬反应来有益于自身的存活,日后 鉴定出有5个新型线粒体自噬受体NLRX1。

线粒体自噬(mitophagy)是一类选用性自噬过程,通过特异性降解细胞内受损的将会多余的线粒体从而完成对细胞代谢水平和命运决定的调控。然而生理将会病理条件下那先 物质都时需诱发线粒体自噬反应,又由那先 分子特异性介导了线粒体自噬通路的激活,是该研究领域仍亟需解答的关键科学问题图片图片。钱友存课题组多年来围绕先天免疫家族NOD样受体(NOD-like receptors,NLRs)开展研究探索工作,前期研究成果发现,NLR家族成员NLRC5通过调节组织相容性复合体蛋白MHC class I基因的表达有益于机体抵抗李斯特菌感染(Yao,et al.,Cell Research 2012),而NLRP3炎症小体都时需被杀伤性T细胞中的Perforin激活进而有益于抗肿瘤免疫(Yao,et al.,Nature Communications 2017)。然而作为唯一定存在线粒体的NLR家族成员NLRX1的功能仍不清楚。

为了探究细菌感染都时需激活线粒体自噬通路,研究人员分别利用胞内菌(李斯特菌、沙门氏菌)和胞外菌(大肠杆菌、柠檬酸杆菌)感染巨噬细胞并系统性分析了线粒体自噬存在情況,结果表明胞内菌感染都时需显著诱导巨噬细胞存在线粒体自噬反应。进一步研究发现李斯特菌通过分泌溶血素O(listeriolysin O,LLO),诱导细胞存在钙离子内流、线粒体损伤和线粒体自噬。通过生物信息学预测和RNA干扰等手段研究人员发现NLRX1的NACHT(nucleotide binding and oligomerization domain)型态域中所含有5个保守的自噬标记物LC3结合位点(LC3-interacting region,LIR),日后 依赖于此位点特异性介导了李斯特菌和LLO诱导的线粒体自噬过程。在生理功能层面,通过利用NLRX1基因全身性敲除和巨噬细胞特异性敲除小鼠,以及线粒体自噬抑制剂Mdivi-1,研究证实抑制线粒体自噬通路的激活会导致 细胞内线粒体活性氧的次要,从而抑制了李斯特菌的存活。在机制层面,静息情況下NLRX1的LRR(leucine-rich repeat)型态域与NACHT型态域存在相互作用,形成稳定单体情況,封闭其LIR与LC3的结合;而李斯特菌感染或LLO刺激会导致 细胞内NLRX1存在多聚化,有益于其LIR型态域与LC3的结合进而介导线粒体自噬的存在。

综上所述,此研究首次报道了NLR家族成员NLRX1作为新型的线粒体自噬受体参与线粒体稳态调控,同时也深化了大伙对于线粒体自噬生理学功能的理解,为抗感染治疗提供新的分子靶点和治疗思路。

营养与健康所助理研究员张一凡和博士后姚依昆为论文同时第一作者,研究员钱友存为通讯作者。该研究得到加拿大多伦多大学教授Stephen E.Girardin、浙江农林大学教授宋厚辉和苏州大学教授王建荣的帮助和支持。经费支持来自科技部、国家自然科学基金委、中科院等,同时该研究得到营养与健康所公共技术平台和动物平台的支持和帮助。

图:李斯特菌通过其分泌的毒素蛋白LLO诱导线粒体损伤,有益于NLRX1存在多聚化并与自噬蛋白LC3结合进而有益于线粒体自噬通路的激活。

研究发现李斯特菌毒性超强形式

数千种李斯特菌均会造成严重的食源性疾病。一项基因组学研究发现了更容易引起疾病的那先 菌株,并摸清了先前大伙我也不知道的细菌感染人且造成疾病的相关因素,该研究都时需让大伙更好地监控那先 病菌。相关成果近日发表于《自然—遗传学》。

食用李斯特菌感染的食物会引发食源性疾病,该病菌对孕妇尤其危险,会造成流产或使新生儿罹患危及生命的疾病。李斯特菌症对老年人、新生儿和免疫系统受损的人也是潜在的较大威胁。监管机构突然 认为,这一细菌所有类型的毒性是一致的,其致病能力可不里能否 差别。

法国巴黎巴斯德研究院Marc Lecuit团队从临床样本和食品中搜集了6633株李斯特菌菌株,日后 把这一高度多样的样本集与李斯特菌症患者的医疗记录相对比,判断那先 菌株最容易引起疾病。大伙发现,这一菌株能在免疫系统完好的人中造成疾病,这导致 那先 细菌比类事中这一细菌的毒性更强,都时需逃脱免疫系统的监控。研究者比较了104株具有代表性的菌株的基因组,发现这一基因会让病菌毒性更强,其所含一组名为LIPI-4的基因,将会在细菌感染中枢神经系统的能力中起作用。

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